朱翊钧即位时年仅10岁，由文渊阁大学士高拱、张居正、高仪辅政。张居正接任首辅后，在李太后的支持下，于万历元年(1573年)进行政治经济改革。在政治上整顿吏治，实行考成法，对各级官吏进行考察，作为升迁、黜陟的依据。在军事上整饬军备，加强边防，选用能征善战、带兵严格的将领，对蒙古采取安抚睦邻政策。在经济上清丈全国田地，推行一条鞭法，基本内容是赋役合并，化繁为简；统一役法，摊丁入地；田租征银：官收官解。这称得上是我国赋税制度的一次大变革，促进了货币经济的发展。张居正还治理黄河，取得了很好的效果。这些措施使社会矛盾有所缓和，国势渐见中兴。当时太仓的积粮可支用10年，国库钱财多达400余万，处于统治危机之中的朱明王朝出现了短暂的复苏和繁荣。

可惜好最不长，万历十年(1582年)张居正死后，反对改革的官僚纷纷起来攻击、诬陷张居正。朱翊钧下诏追夺张居正的封号和谥号，还查抄张家。改革被废止，朝廷又一天天地走向没落。朱翊钧是一个尽情享乐的皇帝。他成年亲政后，却不常视朝，深居内宫。不仅在世时要享受，还想到死后的安乐，早早筹划自己陵寝，建造定陵耗时达6年之久。他还有一个不择手段亲自敛聚钱财的恶习，提倡官吏向他进奉，把进奉财物的多少作为衡量官吏是否效忠皇上的标淮。为了在全国范由内聚敛民财，他派出大批宦官，分赴各地充当矿监、税使，肆意搜括民脂民膏。这使得人心汹汹，民变纷起，社会越发动荡不安。

统治阶级内部更加矛盾重重。由于他不理朝政，大臣的奏章，他的谕旨，全靠内侍传达。册立太子的大事久拖不决，导致官僚集团各派之间互相火并，党争也愈演愈烈。东林党人与邪党的斗争水火不容，持续了很久，明王朝到了崩溃的边缘。万历四十八年(1620年)，朱翊钧在内外交困、风雨飘摇中死去，终年58岁。葬于定陵，庙号为神宗。